El 26 de Setiembre de 1493, salía Colón de Cádiz, en su segundo viaje, entre los 1500 hombres que llevaba en catorce carabelas, iban, como delegado de su Santidad, un fraile benedictino llamado Juan Boyl (que había sido designado por el papa Alejandro VI como Delegado Pontificio y Superior de la Misión en el Nuevo Mundo) y varios otros religiosos y clérigos seculares, reclutados en Sevilla. Estos eclesiásticos, por lo menos la mayor parte de ellos, apenas estuvieron un año fuera de España. El delegado Boyl, chocó con Colón sobre el trato que debía darse a los indios. Colón, resentido, ordenó que se disminuyera y aún se suprimiera la ración diaria de alimento a los eclesiásticos, quienes pronto regresaron al viejo continente en diciembre de 1494. Sólo quedaron en la Española (llamada después Santo Domingo) tres hermanos legos, los franciscanos Juan de la Deule, Juan Tizín y el ermitaño Jerónimo Ramón Pané, a quien se ha calificado justamente como el primer maestro, catequizador y antropólogo del Nuevo Mundo. El primer obstáculo grande con que tropezaron europeos y americanos para entenderse fue la falta de una lengua común. Se calcula que en esa época existían en América 125 familias lingüísticas con 600 idiomas, muchas de ellas difíciles de aprender, por eso recurrieron a las lenguas generales, es decir, las que habían logrado mayor difusión. Desde un comienzo de la colonización se utilizó el método de las encomiendas. Descubierto y conquistado un territorio, se confeccionaban los planos y se fundaba un villorio con el nombre de ciudad. Las inmediaciones se repartían entre los conquistadores, siendo una de las principales obligaciones cuidar, defender y catequizar a los indios de su territorio. Al dar posesión a un conquistador de un territorio, se decía al interesado: "A vos XX se os encomiendan tantos indios en tal cacique y enseñadles las cosas de nuestra santa fe católica". De ahí las palabras encomienda y encomendero. A su costa, tenía éste en su encomienda un encargado, sacerdote o seglar, que diariamente enseñaba la doctrina cristiana a los indios y por eso se llamaba doctrinero. De tiempo en tiempo, pasaba por ahí algún misionero, examinaba a los candidatos y bautizaba y administraba los demás sacramentos, a los que estaban suficientemente preparados. En 1495 los reyes Católicos ordenaron que pasasen misioneros a las tierras descubiertas. La isla Española fue el sitio donde franciscanos, dominicos y mercedarios, ensayaron el modo más apropiado para desempeñar debidamente su misión. Comenzaron por catequizar a los niños, posteriormente con los adultos. En 1502 comenzaron a construir iglesias en Santo Domingo, dando alas a su celo apostólico y, acompañados de algunos sacerdotes del clero secular, pasaron a las demás islas, y así se civilizó a los moradores de las Antillas.
En 1511 se crea la primera diócesis latinoamericana en Santo Domingo, a las que seguirán Puerto Rico (1511), Concepción de la Vega (1512) y la Abadía de Jamaica (1515). En 1547, Santo Domingo sería elevada a Arquidiócesis, constituyéndose en cabecera de la Iglesia en el Caribe. En 1513, Vasco Núñez de Balboa logra introducirse por el istmo de Panamá y descubre el Océano Pacífico, al que denominó Mar del Sur. En el mismo año, se constituye en diócesis Panamá, que sería la primera diócesis erigida en tierra firme. Desde ese momento se convierte esa región algo así como en un centro de operaciones. De Castilla de Oro salen expediciones civilizadoras hacia la América Central y por el istmo de Panamá pasa la corriente cristiana hacia la América del Sur. Los mercedarios fueron los capellanes de muchas de estas arriesgadas expediciones y los primeros en construir conventos en Guatemala y otros puntos de América Central. En aquellos lugares donde, por lo malsano del clima, por la aspereza del terreno, por estar lejos del poblado o por otra razón cualquiera, no se repartían encomiendas, y esto ocurría en la mayor parte del continente, fueron los heroicos misioneros de las Órdenes religiosas los protagonistas de la evangelización. Aquellos primeros misioneros se internaban en los bosques o en los desiertos y serranías donde los indios vivían dispersos y, exponiendo su vida, los reunían en un sitio determinado. Ayudados por ellos, construían un rancho-capilla donde enseñaban la doctrina y decían misa. En su contorno levantaban los indios sus viviendas y a eso se llamaba las doctrinas, que fueron el origen de muchas parroquias, obispados, pueblos y ciudades de América... Años y años pasaba ahí un religioso hasta que, crecida la doctrina y ya con el nombre de parroquia formada, pasaban a otras manos y los misioneros, dando un último adiós a sus fieles convertidos, pasaban a otra región en busca de lugares desconocidos a aprender otras lenguas, entenderse con otros indios y formar nuevas doctrinas para repetir la historia. Mención especial merece la evangelización de Méjico. En 1516, Hernán Cortés llevó en su expedición al territorio Mexicano al P. Mercedario Bartolomé Olmedo, quien con todo esmero catequizó a los naturales de la región. En 1524 moría el primer evangelizador de Méjico, fecha en que llegaron del viejo continente doce religiosos franciscanos (los "doce apóstoles franciscanos") que continuaron la labor misionera. La primera diócesis en territorio mejicano fue Tlaxcala, creada en 1519, seguida de la de Méjico (1530) que luego sería elevada a arquidiócesis en 1547 y constituida en cabecera del territorio centroamericano y norte del sudamericano.
Gracias al espíritu organizador de Pizarro y a la riqueza de la tierra, fue el Perú, la región más importante de América. Ahí establecieron sus conventos las Órdenes religiosas y tuvieron por todas partes misiones y doctrinas. También salieron de ahí expediciones militares y evangélicas hacia las demás regiones de la América española. De ahí salió el capitán Sebastián de Belalcazar en 1533 hasta llegar al Ecuador, donde funda en Diciembre de 1534 la ciudad de San Francisco de Quito. Con él, fue el sacerdote mercedario Fray Hernando de Granada quien tuvo a su cargo la evangelización de Ecuador y Colombia. En el Ecuador tuvo más auge la acción evangélica de los religiosos, que en otras partes de América. En 1546 se crean las diócesis de Quito (Ecuador), y de Popayán (Colombia)
Años después, con la supresión de las encomiendas, se produjo una crisis en los nacientes pueblos y los religiosos tuvieron que cerrar sus casas.
En 1535, Diego de Almagro parte con su expedición hacia el sur, atravesando los actuales territorios de Bolivia y norte de Argentina para luego atravesar los Andes y llegar a Chile a fines de 1535. Acompañaban esta expedición dos sacerdotes mercedarios, el P. Antonio Solís y Antonio de Almansa y el clérigo Cristóbal Molina. De su paso por el territorio Boliviano, surgen las comunidades que darán origen a la diócesis de Charcas o la Plata en 1552, que luego será elevada a arquidiócesis en 1609.
En general, los primeros evangelizadores de América Latina se propusieron tener como modelo de evangelización para nuestro continente la metodología que se había empleado para la Iglesia Primitiva. La primera medida evangelizadora que tomaron los misioneros españoles fue la de destruirle a los indígenas sus lugares sagrados y sus objetos religiosos de culto, porque, según parecía, todo era pagano. Amortiguaban la dureza del procedimiento porque daban primero una orden para que los indígenas mismos destruyeran sus pertenencias culturales y, si no obedecían, entonces los militares lo hacían con gran violencia. La cristianización se hizo buscando acabar con tradiciones, autoridades y valores antiguos, haciéndolos aparecer perversos o inadmisibles. La religión estuvo íntimamente ligada a la opresión colonial: en el afán por convertir a los indios al cristianismo, se utilizó la violencia, como método de extirpación de cultos autóctonos. En esta forma, se subvaloró la religión del indígena, con la convicción de portar una religión y cultura superior. Se buscó evangelizar y "civilizar" al mismo tiempo, utilizando el modelo español, pues se pensaba que la religión indígena era una superstición. Es importante mencionar tres elementos que fueron utilizados ampliamente en la evangelización americana, Doctrinas, Encomienda, Reducciones.
